Fração de ejeção do ventrículo esquerdo influencia na ação do omecamtiv?

O omecamtiv mecarbil é um ativador da miosina cardíaca que facilita a interação actina-miosina, melhorando a força contrátil do coração. Essa ativação atuaria na alteração primordial da disfunção ventricular e seu mecanismo de ação é diferente dos tratamentos atuais que interferem na estimulação neuro-hormonal da insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida (ICFEr).

Os estudo mecanístico COSMIC-HF (Chronic Oral Study of Myosin Activation to Increase Contractility in Heart Failure) demonstrou que a droga eleva a contratilidade, melhora a fração de ejeção e o strain (deformidade) miocárdico, reduz os volumes sistólico e diastólico do ventrículo esquerdo, os níveis de peptídeos natriuréticos cerebrais e a frequência cardíaca.

O ensaio clínico GALACTIC-HF ((Global Approach to Lowering Adverse Cardiac outcomes Through Improving Contractility in Heart Failure) foi um estudo de fase 3 que incluiu 8.256 pacientes com ICFEr (FEVE <35%) sintomáticos e demonstrou uma redução de 5% para primeira hospitalização sem benefício na mortalidade em longo prazo. Uma subanálise recente do estudo GALACTIC-HF avaliou a influência da FEVE de base no efeito terapêutico do omecamtiv mecarbil.

Nessa subanálise foi comparado o desfecho primário do GALACTIC-HF (composto de primeiro evento por IC ou mortalidade cardiovascular) entre diferentes quartis da FEVE basal dos pacientes (FEVE < 22%, 23 – 28%, 29-32% e > 33%). A média da FEVE no estudo principal foi 28% e o corte para FEVE baixa ou elevada foi esse.

Os pacientes com menor FEVE (< 28%, n=4.456) eram mais jovens, maior porcentagem de pacientes do sexo masculino, não caucasianos e de procedência maior dos Estados Unidos da América, Canadá, Europa Ocidental, África do Sul e Austrália. Entre as condições clínicas desses pacientes com menor FEVE, a principal etiologia foi a não isquêmica, possuíam classe funcional NYHA III/IV, menor índice de massa corporal, menor pressão arterial sistólica, maior frequência cardíaca, maiores níveis de NT-próBNP e troponina e menor incidência de comorbidades como hipertensão arterial, diabetes mellitus, e fibrilação/flutter atrial. Em relação ao tratamento da IC, o grupo com menor FEVE possuía maior uso de receptor da angiotensina – inibidor da neprilisina, ivabradina, digital, terapia de ressincronização cardíaca e implante de cardiodesfibrilador implantável.

No estudo, a incidência de desfechos clínicos aumentou com a diminuição da FEVE. No grupo placebo, naqueles com quartil de FE mais baixa, a incidência do desfecho primário foi aproximadamente 80% maior (FE < 22%; 35,6 por 100 pacientes-ano) do que no quartil de FE mais alto (FE > 33%; 20 por 100 pacientes-ano). A incidência de primeiro evento de insuficiência cardíaca foi 90% maior (28,3 eventos vs 14,9 eventos por 100 pacientes-ano) e de morte cardiovascular foi 68% maior (14,1 mortes vs 8,4 mortes por 100 pacientes-ano) na FE mais baixa em comparação com o quartil de FE mais alto.

Omecamtiv mecarbil diminuiu o desfecho primário na população geral do ensaio (HR: 0,92; 95% de confiança intervalo [CI]: 0,86-0,99; p = 0,025). Naqueles pacientes com FE < 28%, houve uma redução de 16% no endpoint primário (HR: 0,84; IC 95%: 0,77-0,92; p = 0,0003) em comparação com nenhuma diferença em pacientes com FE > 28% (HR: 1,04; IC 95%: 0,94-1,16; p = 0,45).

No quartil de FE mais baixo, omecamtiv mecarbil resultou em uma redução absoluta de 7,4 eventos por 100 pacientes-ano, com um número necessário para tratar de 11,8 pacientes com mais de 3 anos necessários para prevenir um evento , em comparação com nenhuma redução no quartil de maior FE. O efeito benéfico do tratamento com omecamtiv mecarbil foi impulsionado predominantemente pela redução nos eventos de insuficiência cardíaca.

A incidência de morte cardiovascular aumentou comparativamente em ambos os braços do placebo e do mecarbil omecamtiv com FE decrescente. Também não houve efeito do omecamtiv mecarbil na mortalidade por todas as causas, seja na população geral ou como na baseada na FE basal.

Esse estudo mostra uma medicação nova com um benefício pequeno principalmente em hospitalizações por IC, sem impacto em mortalidade e que demonstrou um impacto um pouco mais expressivo em pacientes com FEVE mais baixas e possivelmente mais graves. É uma droga que ainda não esta disponível no Brasil, mas talvez quando estiver disponível pode ser uma ferramenta para uma população mais grave com o objetivo na diminuição de internações.

Referências

Teerlink JR, Felker GM, McMurray JJ, et al. Chronic oral study of myosin activation to increase contractility in heart failure (COSMIC-HF): a phase 2, pharmacokinetic, randomised, placebocontrolled trial. Lancet 2016;388:2895–903.

Teerlink JR, Diaz R, Felker GM, et al.; GALACTIC-HF Investigators. Cardiac Myosin Activation with Omecamtiv Mecarbil in Systolic Heart Failure. N Engl J Med. 2020 Nov 13. doi: 10.1056/NEJMoa2025797.

Teerlink JR, Diaz R, Felker GM, McMurray JJV, et al.; GALACTIC-HF Investigators. Effect of Ejection Fraction on Clinical Outcomes in Patients Treated With Omecamtiv Mecarbil in GALACTIC-HF. J Am Coll Cardiol. 2021 Jul 13;78(2):97-108. doi: 10.1016/j.jacc.2021.04.065. Epub 2021 May 17. PMID: 34015475.