FOURIER: El primer gran estudio de fase 3 con Inhibidores de PCSK9

El primer gran estudio de fase 3 valorando uno de los inhibidores de PCSK9 fue el FOURIER (Further Cardiovascular Outcomes Research with PCSK9 Inhibition in Subjects with Elevated Risk), publicado en el New England Journal of Medicine em 2017. El estudio fue conducido por el conocido grupo TIMI de la universidad de Harvard.Pregunta principal de trabajo:

• ¿El uso de evolucumab en asociación con estatina puede reducir el riesgo de eventos cardiovasculares combinados en pacientes con enfermedad cardiovascular manifiesta?

Detalles metodológicos

• Ensayo clínico, randomizado, multicéntrico, placebo controlado.
• Criterios de inclusión.

1. Edad entre 40 y 85 años
2. Enfermedad cardiovascular establecida (pasado el infarto, AVC isquémico o enfermedad arterial periférica)
3. Perfil lipídico no optimizado a pesar del uso de estatinas. Eso significa que el LDL estaba >70 mg/dl o el colesterol no-HDL >100mg/dl a pesar del uso de estatinas, preferiblemente en dosis alta pero lo mínimo en posología equivalente a la atorvastatina 20mg.d.

• Endpoint primario: objetivo compuesto de muerte cardiovascular + IAM + AVC + necesidad de revascularización de urgencia + internación debido a la angina inestable.
• Fueron randomizados 27564 pacientes. Mitad de los pacientes van para el grupo placebo y la otra mitad para el grupo de evolocumab. Este era hecho de forma subcutánea pudiendo ser administrado 140mg cada mes a depender de preferencia del paciente.
• Follow-up medio fue de 26 meses.

Resultado

• Repuesta a la pregunta principal: hubo disminución de eventos cardíacos con el uso de alirocumab (de 11,3% para 9,8%).
• Al valorar los componentes individuales del endpoint primario, notamos de la reducción del riesgo ocurrió por la primera disminución de infarto no fatal AVC no fatal y de la necesidad de revascularización miocárdica. No hubo disminución de mortalidad.
• Cerca de 81% de los pacientes posees una historia de IAM previo. Es decir, fue mayormente un Trial de prevención secundaria en coronariopatía.
• En el momento de la randomización, 69% de los pacientes estaban usando estatinas en dosis altas, ¿Recuerda qué dosis de estatinas son consideradas de alta potencia? Vea este post.
• El LDL medio en el momento de la randomización era de 92mg/dl. Os pacientes del grupo evolocumab tuvieron el LDL reducido en média para 30mg/dl.
• Los eventos adversos fueron raros y poco relevantes. El más común fue hiperemia en el local de la inyección subcutánea (2,1% a 1,6%). Evolocumab no estaba asociado a aumento del riesgo de catarata, diabetes, AVCH, síntomas musculares o de transtorno neuro-cognitivo.

Opiniones personales:

• A pesar de ser un estudio reciente (2017), el FOURIER ya puede ser colocando en la categoría de los trials clásicos de lípidos una vez que fue el primer en mostrar beneficio clínico de los inhibidores de PCSK9.
• ¿Entonces la medicación tiene un efecto absurdamente bueno y debo prescribir para todo el mundo con coronariopatía? No tan rápido. Primero tenemos que calcular la dimensión del efecto observado. Para prevenir un evento cardiovascular, es necesario tratar a 74 pacientes por 2 años. Recordando que no hubo reducción de mortalidad. Es decir, el beneficio, a pesar de existir, puede ser considerado de pequeña monta (ver ese post para entender el significado de NNT).
• Además, hay la cuestión financiera. Actualmente, el tratamiento con inhibidores de PCSK9 no sale por menos de 1.000 reales mensuales en Brasil. Si se pusiera en 1.000 reales para facilitar la cuenta, se tendría un costo de 1,7 millones de reales para prevenir un evento no fatal.

Los 2 grandes insights del trial fueron:

1. Mostrar que reducir LDL muy por debajo de 70 mg / dl trae beneficios cardiovasculares.
2. Mostrar que una droga añadida a pacientes ya en uso de estatina puede traer beneficio cardiovascular adicional.

Estos 2 insights ya habían sido dados 2 años por el estudio IMPROVE-IT.Debido a estos 2 estudios, las sociedades americanas de cardiología revisaron su posición de abandonar las metas de LDL, al menos parcialmente. Ver más detalles en este post.Resumen de la Directriz Americana de 2017

Resumen de la ópera:

• El ensayo FOURIER fue el primer gran estudio en mostrar reducción de riesgo cardiovascular con el uso de los inhibidores de la PCSK9. La dimensión del efecto, sin embargo, fue de pequeña monta y los costos de la medicación todavía son limitantes para el uso clínico ordinario.