Ezetimibe mais estatina em intensidade moderada versus estatina em alta intensidade

A redução de colesterol LDL é um dos mais importantes tratamentos a fim de reduzir risco de eventos cardiovasculares maiores em pacientes com doença aterosclerótica. Devido a isso, as diretrizes recomendam o uso de terapia redutora de LDL em todos os pacientes de alto risco, como aqueles portadores de doença arterial coronária (DAC), acidente vascular cerebral (AVC) prévio ou doença arterial periférica (DAP). Além disso, todos estes pacientes devem ser tratados preferencialmente com estatinas em alta intensidade (isto é, atorvastatina 40 a 80 mg/dia, ou rosuvastatina 20 a 40 mg/dia). Porém, seria  o uso ezetimibe mais estatina em intensidade moderada uma alternativa razoável à estatina em alta intensidade? Esta pergunta foi objeto do estudo sul-coreano RACING, publicado por Kim e cols. no periódico The Lancet. Os pesquisadores randomizaram 3780 pacientes com diagnóstico de doença aterosclerótica prévia (DAC, AVC prévio ou DAP) para duas estratégias de tratamento: rosuvastatina 20 mg/dia (estatina em alta intensidade) versus rosuvastatina 10 mg/dia (estatina de moderada intensidade) + ezetimibe 10 mg/dia. A idade média dos pacientes foi de 64 anos; 25% eram mulheres, 40% tinham histórico de infarto prévio e 37% tinham diabetes. O estudo utilizou um desenho de não-inferioridade. Este tipo de estudo é feito quando uma terapia nova é comparada a uma terapia convencional com a intenção de que ela possa ser tão boa quanto o tratamento padrão. Neste caso, a terapia nova deve ter alguma vantagem adicional, como melhor tolerabilidade, menor custo ou maior conveniência.  No estudo de não-inferioridade, estipula-se o que chamamos de margem de não inferioridade, ou seja, o pior resultado aceitável a fim de que se possa aceitar o novo tratamento como equivalente ao primeiro. Assim sendo, quando o intervalo de confiança de 95% exclui esta margem, podemos afirmar que o novo tratamento é não-inferior ao tratamento padrão (Quer saber mais sobre este e outros assuntos sobre interpretação de artigos científicos? Se liga no nosso Curso de Medicina Baseada em Evidência Cardiopapers: https://lp2.cardiopapers.com.br/mbe-matriculas-perpetuo-vitrine/ ). O desfecho primário do estudo foi o composto de morte cardiovascular, AVC não fatal, hospitalização por causas cardiovasculares ou necessidade de revascularização arterial. Ao final de um tempo mediano de seguimento de 3 anos, 172 (9,1%) pacientes no grupo ezetimibe mais estatina em intensidade moderada apresentaram o desfecho primário versus 186 (9,9%) no grupo estatina em alta intensidade (diferença absoluta = - 0,78%; intervalo de confiança de 95% = -2,69% a 1,13%). Uma vez que a margem de não-inferioridade foi de 2% de aumento de risco absoluto com ezetimibe mais estatina em intensidade moderada versus estatina em alta intensidade, pode-se dizer que o tratamento novo foi não-inferior, já que o intervalo de confiança excluiu esta margem (veja que, na pior das hipóteses, pelo intervalo de confiança, a terapia combinada levaria a um aumento de 1,13% no risco). Além disso, a proporção de pacientes que alcançaram a meta de LDL < 70 mg/dL em 1 ano foi maior no grupo ezetimibe mais estatina em intensidade moderada versus estatina em alta intensidade (73% versus 55%, respectivamente; diferença absoluta = 17,5%; IC 95% 14,2 a 20,7%). O grupo ezetimibe mais estatina também apresentou menor incidência de efeitos adversos, incluindo mialgia e alteração de enzimas hepáticas. O que estes resultados significam e como eles devem ser aplicados à nossa prática clínica? O estudo tem algumas limitações metodológicas, como o fato de ter incluído somente pacientes de etnia asiática, o desenho aberto (ou seja, tanto paciente como médico sabiam que medicamento estava sendo administrado), e a taxa de eventos menor do que o esperado inicialmente. Ainda assim, o estudo reforça alguns conceitos importantes. Primeiro, não importa como o colesterol LDL é reduzido, e sim o quanto ele é reduzido. Diversos ensaios clínicos randomizados e meta-análises já demonstraram a eficácia de diversos tratamentos (estatinas, ezetimibe e, mais modernamente, inibidores de PCSK-9) na redução de LDL e consequente redução de eventos cardiovasculares. Em segundo lugar, a redução de eventos cardiovasculares é proporcional à redução de LDL (por isso a tendência numérica a menos eventos no grupo ezetimibe mais estatina, por ter apresentado maior redução de LDL). Em terceiro lugar, a combinação de ezetimibe mais estatina em dose moderada se torna uma excelente opção em pacientes que tenham dificuldade em tolerar doses de estatina de alta intensidade. Em breve, a chegada de novos medicamentos como inclisiran (um novo inibidor de PCSK-9 que pode ser usado em injeções uma vez a cada 6 meses) e ácido bempedóico trarão mais opções ainda aos pacientes de alto risco CV. (quer saber mais sobre tratamento da dislipidemia, só checar em https://d3gjbiomfzjjxw.cloudfront.net/qual-deve-ser-meta-de-colesterol-ldl-em-pacientes-coronarianos-de-acordo-com-os-novos-estudos/) REFERÊNCIA Kim BK, Hong SJ, Lee YJ, Hong SJ, Yun KH, Hong BK, Heo JH, Rha SW, Cho YH, Lee SJ, Ahn CM, Kim JS, Ko YG, Choi D, Jang Y, Hong MK; RACING investigators. Long-term efficacy and safety of moderate-intensity statin with ezetimibe combination therapy versus high-intensity statin monotherapy in patients with atherosclerotic cardiovascular disease (RACING): a randomised, open-label, non-inferiority trial. Lancet. 2022 Jul 18:S0140-6736(22)00916-3.  (https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(22)00916-3/fulltext)