Por que o sacubitril foi testado em associação com valsartana e não com inibidor de eca?

Em Maio deste ano a Anvisa aprovou o LCZ696 (Sacubitril/Valsartana) para o tratamento da ICFER, sob o nome comercial de Entresto^®, que deve estar disponível nas farmácias nacionais até o final de Outubro. Com essa aprovação, os brasileiros terão acesso a uma nova classe de medicamentos, os inibidores da neprilisina e dos receptores de angiotensina (INRA). O Sacubitril/Valsartana recebeu alto nível de recomendação nas diretrizes internacionais Européia e Americana para tratamento da IC crônica, baseado nos achados do estudo PARADIGM-HF. O PARADIGM-HF já foi discutido aqui mas, em resumo, trata-se de um estudo randomizado de fase III, duplo-cego, prospectivo e multicêntrico, que avaliou o impacto da comparação do Sacubitril/Valsartana contra o Enalapril, em mais de oito mil pacientes com ICFER e em classe funcional II-IV. Após um seguimento médio de 27 meses, o tratamento com Sacubitril/Valsartana reduziu significativamente o risco relativo de internação por IC em 21%, de morte cardiovascular em 20% e de morte por todas as causas em 16%. O entusiasmo com esses achados é justificável mas, desde a publicação do PARADIGM-HF, surgiram algumas dúvidas recorrentes sobre o desenho e os desfechos do estudo. O propósito da próxima série de posts é discutir, da forma mais prática possível, algumas dessas dúvidas frequentes começando pelo racional da combinação:

Qual o racional de combinar Sacubitril com um BRA? Por que não monoterapia ou combinação com um iECA?

Um conceito muito reforçado pelo fabricante e pelos autores do PARADIGM-HF é de que o Sacubitril/Valsartana não seja uma combinação de dois fármacos, mas na verdade uma molécula única ou um co-cristal. De acordo com sua descrição, o Sacubitril/Valsartana é um sal único, composto por duas porções moleculares num único complexo cristalino que, após ingerido, sofre rápida dissociação em Valsartan, um BRA conhecido, e Sacubitril, um pró-fármaco que é ativado em sacubitrilato e inibe a enzima neprilisina (NEP). A NEP, por sua vez, é responsável pela degração de diversos peptídeos hormonais como peptídeos natriuréticos, bradicinina, angiotensina, endotelina, substância beta-amilóide, dentre outros. O papel dos peptídeos natriuréticos na regulação da pressão arterial e do volume de fluidos, através de seu efeito vasodilatador, diurético, natriurético e lusitrópico, despertou o interesse na investigação de estratégias de modulação desta via. Após o insucesso do BNP recombinante (Nesiritide) no ASCEND-HF, os esforços foram direcionados ao bloqueio da degradação dos peptídeos natriuréticos naturais através de inibidores da NEP (iNEP). O primeiro iNEP sintético disponível foi o racecadotril (o Tiorfan^®, usado para tratar diarréia aguda) que aumentou as concentrações plasmáticas do BNP mas sem demonstrar benefícios significativos na IC grave. A investigação farmacológica prosseguiu com o candoxatril e o ecadotril, que também não apresentaram eficácia e foram descontinuados. A ausência de benefícios com a inibição isolada da NEP foi atribuída ao aumento dos níveis de angiotensina II, cuja degradação também é bloqueada e poderia estar contrabalanceando o eventual benefício do BNP. A monoterapia com iNEP evoluiu então para sua combinação com iECAs, como o omapatrilato (IMPRESS e OVERTURE), cujos potenciais benefícios foram ofuscados pelo aumento no risco de angioedema grave, motivado pelo acúmulo de bradicinina. Diferentemente dos iECAs, os BRAs apresentam efeito neutro sobre a degradação da bradicinina e sua associação com iNEPs promove, simultaneamente, o aumento dos peptídeos natriuréticos e o bloqueio dos receptores da angiotensina II, sem aumentar o risco de angioedema.

A co-cristalização traz propriedades físicas e biológicas distintas das propriedades individuais de cada componente isolado, com aumento na biodisponibilidade e estabilidade dos produtos. A titulação do Sacubitril/Valsartana é baseada na quantidade total dos componentes, isto é, dose inicial de 49/51mg, duas vezes ao dia, e dose-alvo de 97/103mg, duas vezes ao dia. No mercado também será lançada uma dose mais baixa de 24/26mg, que não foi contemplada no estudo.

BIBLIOGRAFIA RECOMENDADA

McMurray JJV, Packer M, Desai AS, et al. Angiotensin-Neprilysin Inhibition versus Enalapril in Heart Failure. N Engl J Med 2014; 371:993-1004.

Jessup M. Neprilysin inhibition – a novel therapy for heart failure. N Engl J Med. 2014;371(11):1062–1064.