DM1 além da insulina: Inibidores do SGLT2 + Antagonista do Receptor de Glucagon

Os inibidores do cotransportador sódio-glicose 2 (iSGLT2) revolucionaram o tratamento do diabetes mellitus tipo 2 (DM2), insuficiência cardíaca e doença renal crônica. No entanto, a sua utilização na diabetes mellitus tipo 1 (DM1) tem sido limitada devido ao risco aumentado de cetoacidose diabética (CAD). O receito dessa emergência médica continua a ser uma grande barreira à aprovação da Food and Drug Administration dos EUA de inibidores de SGLT2 para este grupo. No entanto, dado o risco acentuado de insuficiência cardíaca e doença renal crônica em indivíduos com DM1, e a sua dificuldade geral em atingir os objetivos glicêmicos, os benefícios potenciais dos iSGLT2 são claros. Entender melhor o risco e CAD e possíveis formas de mitigá-lo torna-se, portanto, essencial.

Na raiz do problema está o glucagon. Dados mostram que a terapia com inibidor de SGLT2 em pacientes com DM1 leva a um aumento de 37% nos níveis de glucagon em jejum. Esse aumento de glucagon apresenta um problema duplo: não só aumenta a produção endógena de glicose, diminuindo assim o efeito redutor de glicose dos inibidores de SGLT2 , mas também aumenta a produção de cetonas, especialmente sob condições insulinopênicas. Assim, levantamos a hipótese de que a combinação da inibição do SGLT2 com o bloqueio da ação do glucagon pode melhorar o controle glicêmico, reduzindo a produção endógena de glicose, e reduzir o risco de CAD, suprimindo a cetogênese.

Um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, publicado na Diabetes Care, avaliou os efeitos da terapia adjuvante com inibidor de SGLT2 (dapagliflozina 10 mg por dia) isoladamente e em combinação com um antagonista do receptor de glucagon (GRA) volagidemabe (70 mg semanalmente) em 12 adultos com DM1. O monitoramento contínuo da glicose, a dosagem de insulina e os testes de retirada de insulina (IWT) para medição de glicose e cetogênese durante a insulinopenia foram concluídos durante os períodos de terapia apenas com insulina (linha de base), inibidor de SGLT2 e combinação (inibidor de SGLT2 + GRA).

A glicose média e o tempo percentual com glicose no alvo (70-180 mg/dL) melhoraram com a terapia combinada versus linha de base e inibidor de SGLT2 (131 vs. 150 e 138 mg/dL [P < 0,001 e P = 0,01] e 86% vs. 70% e 78% [P < 0,001 e P = 0,03], respectivamente) sem aumento da hipoglicemia. A dose total diária de insulina diminuiu com a terapia combinada versus linha de base e inibidor de SGLT2 (0,41 vs. 0,56 e 0,52 unidades/kg/dia [P < 0,001 e P = 0,002]). Os níveis máximos de b-hidroxibutirato durante o IWT foram mais baixos com a terapia combinada do que com o inibidor de SGLT2 (2,0 vs. 2,4 mmol/L; P = 0,048) e semelhantes aos níveis alcançados durante o período de teste inicial (2,1 mmol/L). Os participantes relataram maior aceitação do tratamento e satisfação com a terapia combinada.

Os resultados do estudo demonstram que a terapia adjuvante pode reduzir as necessidades de dosagem de insulina, mantendo ou melhorando o controle glicêmico. Este achado é particularmente importante dada a distribuição não fisiológica da insulina administrada exogenamente no diabetes tipo 1. As limitações do estudo incluem um tamanho de amostra pequeno (n = 12) e uma duração moderada do tratamento (4 semanas para cada tratamento com um período de eliminação de 6 semanas). Novos estudos, maiores, poderão trazer informações sobre os benefícios e a segurança dessa associação.

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