Después de todo, ¿son los inhibidores de SGLT2 simplemente "diuréticos de lujo"?

Desde estudios sobre diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y, más recientemente, con la publicación de estudios sobre insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (ICFER) y sobre insuficiencia renal crónica (IRC), los efectos de los inhibidores de SGLT2 (sodio- cotransportador de glucosa 2) han llamado mucho la atención de la comunidad médica. Sin embargo, ¿los efectos beneficiosos de esta clase sobre ICFER, DM2 e IRC son solo secundarios a la diuresis osmótica? En los estudios de ICFER, ¿el resultado sería el mismo si, en lugar de iniciar el inhibidor de SGLT2, solo hubiéramos escalonado la dosis de diuréticos de asa?

Un subanálisis muy interesante del estudio DAPA-HF publicado recientemente en la revista Circulation aclara esta cuestión. En esta publicación, Jackson AM et al. analizaron el beneficio de la dapagliflozina en la reducción de eventos cardiovasculares (CV) en ICFER de acuerdo con la dosis de furosemida utilizada al inicio del estudio. En esta publicación, no hubo interacción entre el uso de diuréticos y la reducción del resultado combinado de muerte CV o empeoramiento de la IC, lo que demuestra que tanto los pacientes sin diuréticos como los que usan diuréticos (independientemente de la dosis) se beneficiaron con dapagliflozina. en comparación con el placebo (p para la interacción = 0,61). En la misma publicación, el riesgo de síntomas de depleción de volumen con dapagliflozina en comparación con placebo fue mayor en pacientes que usaban altas dosis de diuréticos, lo que sugiere que en la práctica clínica deberíamos preferiblemente reducir ligeramente la dosis de furosemida al introducir dichos medicamentos en nuestros pacientes (algo que ya hacemos cuando progresamos con la dosis de IECA / BRA).

¿Qué sugieren estos resultados? Esta es una evidencia convincente e intrigante de que, contrariamente a lo que muchos piensan, el principal mecanismo de acción de los inhibidores de SGLT2 no debería ser simplemente por el efecto diurético adicional. Por tanto, el argumento de que sería suficiente aumentar la dosis de furosemida en pacientes con ICFER y tendríamos el mismo efecto no está respaldado por la evidencia. De hecho, este subanálisis refuerza que existe una prueba de concepto, además del resultado pragmático¸ que justifica el uso de esta clase de fármacos en pacientes con ICFER.

Se podrían agregar otros argumentos que corroboran esta prueba de concepto:

1) Además de tratar la IC, los inhibidores de SGLT2 previenen la aparición de IC en pacientes con DM2 (Zelniker et al. Lancet 2019);

2) Los inhibidores del SGLT2, además de reducir la hospitalización por IC, reducen el riesgo de eventos cardiovasculares aterotrombóticos en pacientes con DM2 y alto riesgo CV, con una reducción del reinfarto comparable a otras terapias utilizadas en prevención secundaria en individuos con DM2 e infarto previo (Furtado et al. Circulación 2019);

3) Los inhibidores de SGLT2, a diferencia de los diuréticos tradicionales, previenen, en lugar de causar, el deterioro de la IRC con el tiempo (ver el estudio recientemente presentado y no publicado DAPA-CKD);

4) Los inhibidores de SGLT2, al contrario de lo que ocurriría con un diurético tradicional, aparentemente conducen a una mayor protección CV cuanto peor es la función renal, aunque el efecto glucosúrico disminuye drásticamente a medida que se deteriora la función renal;

5) El diurético tolvaptán, un bloqueador de los receptores de arginina-desmopresina (antigua hormona antidiurética), a pesar de conducir a una depuración de agua libre (imitando la diuresis osmótica con inhibidores de SGLT2) y un fuerte aumento de la diuresis, aunque presento una mejoría de los síntomas no redujo el riesgo de hospitalización o mortalidad en pacientes con IC.

Pero si el principal efecto de los inhibidores de SGLT2 sobre la IC no se debe a la diuresis osmótica, ¿cuál sería la explicación? Esta es una pregunta que intriga a la comunidad científica y para la que no hay respuesta. Ya se han publicado muchas reseñas interesantes sobre esto (por ejemplo, Zelniker, Braunwald JACC 2019 y Verma, Farkouh JACC 2019). Entre las hipótesis, se encuentran la modulación del sistema simpático, la mejora del metabolismo energético, la prevención de la sobrecarga de calcio en el miocito y un aumento de la eritropoyetina. Sin embargo, estas hipótesis deben investigarse en estudios futuros.