Cómo tratar la insuficiencia cardiaca en el paciente con enfermedad renal crónica?

El manejo de los pacientes con insuficiencia cardiaca (IC) con fracción de eyección reducida (ICFEr) es cada vez más complejo. Actualmente, los pacientes con ICFEr tienen mejores tasas de supervivencia debido a un número creciente de nuevos medicamentos. Sin embargo, estos pacientes también son más longevos, frágiles y con un gran número de comorbilidades. De hecho, la enfermedad renal crónica (ERC) se ha identificado sistemáticamente como una de las comorbilidades más prevalentes y, cuando está presente, conlleva el mayor riesgo de mortalidad por todas las causas y hospitalización por insuficiencia cardíaca entre todas las comorbilidades por ICFEr. Desafortunadamente, a pesar de esto, la ERC se asocia con el uso de terapia médica subóptima, tanto porque este grupo de pacientes se excluye de la mayoría de los estudios como también por el temor de empeorar la función glomerular, inducir hiperpotasemia y, consecuentemente, acelerar el proceso de terapia de substitución renal (TSR).

En algunos estudios como TRANSLATE-HF, solo el 15% de los pacientes con ERC estadio G3b (TFG 30-44 mL/min/1,73 m2) y el 5% de los pacientes en G4 (TFG<15-29 mL/min/1,73 m2) estaban en uso de 3 fármacos para tratar la ICFEr.

La IC y la ERC comparten factores de riesgo y comorbilidades comunes como: hipertensión, aterosclerosis, diabetes, envejecimiento y uso de medicamentos para reducir el riesgo cardiovascular. Tanto la IC como la ERC también son factores de riesgo entre sí, lo que conlleva a un círculo vicioso de alteración de la función cardíaca y renal.

En general, estos factores de riesgo dan al médico algunas inferencias sobre la reserva renal del paciente y, cuando están presentes, aumentan el riesgo de efectos adversos. La reserva renal es la capacidad de los riñones para aumentar su función después de una lesión o una nueva terapia. Un riñón con mínima reserva renal ya estará intentando compensar en la medida de lo posible la disfunción del resto de nefronas y, por tanto, incapaz de aumentar la función ante una nueva agresión. Además, la TFG está fuertemente influenciada por la hemodinámica renal, que depende de la autorregulación en los riñones por vasoconstricción y dilatación de las arteriolas aferentes y eferentes. Esta autorregulación está mediada o influenciada por muchos factores, que incluyen: el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), adenosina (a través del mecanismo de retroalimentación tubuloglomerular), efectos directos e indirectos del sistema nervioso simpático e inflamación y disfunción endotelial. Estos efectos se suman a los factores de riesgo clínicos mencionados anteriormente, como la diabetes, la hipertensión y la aterosclerosis.

Es así, que muchas de las terapias médicas basadas en evidencia para ICFEr ejercen sus acciones sobre esta fisiopatología renal, lo que hace que la terapia en estos pacientes sea aún más desafiante.

Pero, ¿qué pasa con los estudios clínicos? ¿Qué nos demuestran?

Aunque la mayoría de los ensayos clínicos han excluido a pacientes con ERC G4-G5, estudios recientes han incluido pacientes con una TFG inicial de 15-20 ml/min/1,73 m2. Sin embargo, aunque algunos estudios establecen un umbral de TFG más bajo, la TFG media de los pacientes incluidos en el estudio fue mucho más alta, lo que sugiere que solo una minoría de los pacientes incluidos tenían ERC avanzada. Pero, en general, los nuevos estudios demuestran beneficios constantes que son independientes de la TFG inicial.

Veamos ahora un poco de cada una de las clases de fármacos y su evidencia en el tratamiento de la ICFEr y la ERC:

• IECA/ARA II:

Los ensayos clínicos principales con estos medicamentos en pacientes con ICFEr generalmente excluyeron a los pacientes con creatinina sérica elevada al inicio del estudio. Los inhibidores de la ECA redujeron significativamente el riesgo de mortalidad por todas las causas y el resultado combinado de muerte cardiovascular u hospitalización por IC en la ICFEr, mientras que los ARA II fueron más efectivos para reducir este último.

En estudios publicados con análisis de subgrupos, no hubo evidencia de modificación de su efecto por la función renal inicial. Sin embargo, el número de pacientes con ERC G4 fue pequeño y se excluyeron los pacientes con ERC en estadio 5. Para el estadio G3, la evidencia con el uso de inhibidores de la ECA para reducir los eventos cardiovasculares fue más convincente en comparación con el tratamiento con ARA II. Aunque el número de pacientes incluidos en ERC estadio 4 tratados con inhibidores de la ECA fue pequeño en los estudios SOLVD (4% a 9% de la población total), no hubo evidencia de daño. Sin embargo, tampoco hubo un efecto beneficioso claro en estos pacientes.

Los datos sobre los ARA II en pacientes con ERC G4 también son limitados; sin embargo, aunque los intervalos de confianza (IC) fueron amplios, los datos pueden sugerir una tendencia de beneficio en la reducción de la muerte cardiovascular y la hospitalización por insuficiencia cardiaca. No hay información disponible sobre la terapia con ARA II en pacientes con ERC en etapa 5. La seguridad y los efectos adversos de la terapia con estos medicamentos en el subgrupo de pacientes con ERC no se informaron en ensayos controlados aleatorios.

En el estudio SOLVD, una caída de la presión arterial (-7 mmHg), un aumento del potasio sérico (+0,2 mEq/L) y un aumento de la creatinina sérica (+0,04 mg/dL; en comparación con el placebo) fueron similares en la ERC versus grupo sin ERC. En el estudio HEAAL, una dosis más alta de losartán se asoció con un empeoramiento más frecuente de la función renal e hiperpotasemia en pacientes con creatinina sérica inicial más alta. Sin embargo, el empeoramiento de la función renal durante el inicio de la terapia no se asoció con peores resultados entre la población general del estudio.

• ANTAGONISTA DE LOS MINERALOCORTICOIDES

En los 2 grandes ensayos controlados aleatorizados con antagonistas de los receptores de mineralocorticoides (ARM) en la ICFEr, los pacientes con ERC grave (creatinina sérica > 2,5 mg/dl o TFG < 30 ml/min/1.73 m2) fueron excluidos. En general, las ARM reducen el riesgo de mortalidad por todas las causas y el resultado combinado de muerte cardiovascular y hospitalización por insuficiencia cardiaca. Aunque hay datos limitados en pacientes con ERC en etapa 4, no hay evidencia clara de daño en este subgrupo de pacientes. Sin embargo, en pacientes con TFG muy baja, el riesgo de hiperpotasemia significativa aumenta sustancialmente. A pesar de ello, en el estudio EMPHASIS-HF (Eplerenona en pacientes leves en hospitalización y estudio de supervivencia en insuficiencia cardíaca), los efectos beneficiosos de la eplerenona se mantuvieron, incluso en el escenario de hiperpotasemia incidental. Las guías recomiendan el uso de ARM en pacientes con ICFEr con TFG>30 ml/min/1,73 m2 para reducir el riesgo de hiperpotasemia significativa.

En promedio, la terapia con ARM induce una disminución pequeña pero significativa de la TFG en la línea de base (-2,3-6,7 ml/min/1,73 m2), aunque la disminución a largo plazo de la TFG es similar a la del placebo. Incluso en el contexto de una disminución más sustancial de la TFG o un aumento de la creatinina sérica, el efecto beneficioso de ARM se mantuvo en los estudios RALES y EMPHASIS-HF, a pesar de un mayor riesgo de hiperpotasemia. El mecanismo subyacente a la caída de la TFG con ARM no está del todo claro, pero probablemente represente cambios hemodinámicos intrarrenales agudos.

Aunque existen algunos datos sobre pacientes con ERC de moderada a grave sin IC, la información general es limitada. Un metanálisis que evaluó la terapia con ARM en pacientes en diálisis reveló una asociación con mejores resultados cardiovasculares; sin embargo, un pequeño ensayo controlado aleatorio en pacientes en diálisis no mostró ningún beneficio. Más recientemente, se encontró que la finerenona es superior al placebo en el estudio FIDELIO-DKD (Finerenone in Reducing Kidney Failure and Disease Progression in Diabetic Kidney Disease) en pacientes con ERC y diabetes tipo 2, reduciendo la insuficiencia renal en un 18%. Sin embargo, los pacientes con TFG < 25 ml/min/1,73 m2 (clase 4 y 5 de ERC) fueron excluidos de FIDELIO-DKD, y solo el 7 % de los pacientes tenían antecedentes de insuficiencia cardiaca al inicio del estudio. Recientemente, se anunciaron los resultados de FIGARO-DKD, donde la finerenona mejoró los resultados cardiovasculares en pacientes con ERC y diabetes tipo 2.

El tratamiento con ARM siempre debe ser considerado en cualquier paciente con insuficiencia renal crónica en estadios 1 a 3B. Más allá de la ERC en etapa 3B, la evidencia científica es escasa. El inicio y la titulación de la terapia con ARM, si se realiza en pacientes con una TFG ligeramente más baja, debe incluir un control cuidadoso de la función renal y los niveles de potasio. El enfoque del monitoreo durante el inicio/titulación de la terapia con ARM debe estar en la vigilancia de los niveles de potasio.

• β - BLOQUEADORES:

Se ha demostrado que la eficacia de los β-bloqueadores en pacientes con ICFEr es consistentemente efectiva para reducir el riesgo de mortalidad por todas las causas y los resultados combinados de muerte u hospitalización por IC. Los criterios de exclusión para la función renal en los principales estudios fueron generalmente menos estrictos en comparación con los estudios de inhibidores de SRAA.

Se publicó evidencia más sólida en un metanálisis de que los β-bloqueadores redujeron el riesgo de mortalidad por todas las causas, incluso para la ERC en estadio 3B. Por el contrario, en el estadio G4, no hubo un beneficio claro de la terapia con β-bloqueadores, pero tampoco evidencia de daño. Puede haber otras indicaciones importantes para prescribir bloqueadores en estos pacientes, como el control de la frecuencia en pacientes con fibrilación auricular y el manejo de taquicardias ventriculares. Para el resultado combinado de muerte cardiovascular y hospitalización por insuficiencia cardíaca, solo hay datos de estudios individuales que muestran efectos beneficiosos consistentes en la terapia con β- bloqueadores hasta la ERC en estadio 3B, pero no hay evidencia en la ERC en estadio 4. No hay datos sobre el tratamiento con betabloqueantes en pacientes con ERC en estadio 5.

Aunque la mejoría en el resultado clínico en etapas más graves de ERC es incierta, los β -bloqueadores son seguros en pacientes con TFG reducida. Pueden continuarse en las etapas graves de la ERC para controlar otros eventos adversos potenciales, como las arritmias.

• Inhibidores de neprilisina + Losartán (ARNI):

Aunque el estudio principal PARADIGM-HF (Prospective Comparison of ARNI With ACE Inhibition to Determine Impact on Global Mortality and Morbidity in Heart Failure) se publicó en 2014, la adopción de ARNI como reemplazo de ACEI/ARA II como terapia de primera línea en ICFEr ha sido lento. Una razón es que las pautas de IC han sido conservadoras al recomendar ARNI como terapia de primera línea (en lugar de IECA). Con la actualización más reciente de la American Heart Association, esta clase tiene el mismo nivel de recomendación que los inhibidores de la ECA como terapia de primera línea. En un análisis de subgrupos, sacubitril/valsartán redujo el evento principal de muerte cardiovascular y hospitalización por IC, así como la mortalidad por todas las causas en comparación con enalapril hasta el estadio 3B. Dado que se excluyeron los pacientes con ERC en estadio 4 y 5, no hay información sobre la eficacia de sacubitril/valsartán en comparación con enalapril en estos pacientes.

En el subanálisis de pacientes renales del PARADIGM-HF, el objetivo compuesto de valoración renal se redujo numéricamente, pero no significativamente con sacubitril/valsartán en comparación con enalapril en pacientes con ERC. En el mismo análisis, la interrupción del fármaco del estudio por causa renal fue significativamente menos frecuente en pacientes con ERC aleatorizados a sacubitril/valsartán en comparación con enalapril.

Dentro del estudio PIONEER-HF (Comparación de sacubitril/valsartán frente a enalapril sobre el efecto de NT-pro-BNP en pacientes estabilizados a partir de un episodio de insuficiencia cardiaca aguda) en pacientes hospitalizados con IC, la disfunción renal fue similar con sacubitril/valsartán frente a enalapril en pacientes con ERC. Estos hallazgos refuerzan la seguridad renal del uso de ARNI en pacientes con ICFEr y ERC en comparación con la terapia con inhibidores de la ECA.

Efectos renales de ARNI en ICFEr en comparación con enalapril, sacubitril/valsartán retrasa la disminución de la TFG con el tiempo, aunque la magnitud de la diferencia es modesta. Al igual que otros inhibidores del SRAA, los ARNI provocan una pequeña disminución de la TFG durante el inicio, que es reversible posteriormente. Los cambios en la creatinina sérica y el potasio después del uso de ARNI son similares a los observados con IECA/ARA II.

• Inhibidores SGLT2:

Los iSGLT2 son una nueva clase de fármacos en ICFEr que, entre muchas cosas, reducen la reabsorción tubular renal de glucosa y, posteriormente, aumentan la glucosuria y la natriuresis. Se demostró que son una opción de tratamiento eficaz que mejoró los resultados clínicos en 3 grandes ensayos aleatorizados en pacientes con ICFEr (DAPA-HF, EMPEROR REDUCED y SOLOIST WHF). En el EMPEROR REDUCED, el límite inferior de TFG para la inclusión en el estudio fue de 20 ml/min/1,73. m2, mientras que para los otros estudios fue de 30 ml/min/1,73 m2. Hubo un claro beneficio de usar iSGLT2 hasta la ERC en estadio 3B. Para la ERC en estadio 4, los únicos datos publicados sobre el objetivo combinado de muerte cardiovascular y hospitalización por IC provienen de EMPEROR REDUCED, donde la empagliflozina redujo significativamente el riesgo de este evento en comparación con el placebo. No hay datos sobre el tratamiento con iSGLT2 en pacientes con insuficiencia renal crónica en estadio 5.

Los iSGLT2 redujeron el riesgo de eventos renales combinados en pacientes con o sin ERC. En DAPA-HF, los eventos renales graves se redujeron con iSGLT2 en comparación con el placebo, mientras que los eventos adversos graves fueron menos frecuentes con dapagliflozina en comparación con el placebo en pacientes con ERC. EMPEROR-HF publicó hallazgos similares, que muestran la seguridad (renal) de iSGLT2 en pacientes con ICFEr y ERC. En primer lugar, se debe reconocer que los iSGLT2 se han investigado en vigencia de las terapias convencionales para ICFEr, incluidos los IECA/ARA II, AMR y ARNI. La hemodinámica renal ya habría sido influenciada por estos fármacos. Después del inicio, los iSGLT2 provocaron una caída significativa en la TFG, que promedió 4 ml/min/1,73 m2; sin embargo, durante un período de tiempo más prolongado, la disminución de la TFG fue más lenta en comparación con el placebo.

En la mayoría de los casos, la caída de la TFG representa un pseudo empeoramiento de la TFG, y los iSGLT2 pueden continuarse debido a los efectos beneficiosos mostrados en los estudios clínicos y la preservación de la función renal a largo plazo. Sin embargo, dada la falta de estudios sólidos a largo plazo, se debe tener cierta precaución al continuar (o detener [temporalmente]) el iSGLT2, especialmente cuando hay un empeoramiento abrupto de la TFG. En estos casos, sugerimos utilizar un parámetro similar al de IECA/ARA II (elevación de creatinina del 30 %). Los iSGLT2 no aumentan el potasio sérico, por lo que la hiperpotasemia es menos preocupante en comparación con otros medicamentos.

RESUMEN: Puntos principales

Esquema de uso práctico de fármacos cardioprotectores en ERC en pacientes con ICFER sintomática:

Paso 1: Evaluar la TFG estimada (usar CKD-EPI 2021).

• TFG < 15mL/min/1,73m2: Iniciar monoterapia con B-Bloqueador. Considere usar hidralazina + isosorbida o inhibidores de la ECA en dosis bajas (si el potasio lo permite).
• TFG 15-30 ml/min/1,73 m2: dosis baja de B-Bloqueador + iSGLT2 (si > 20 ml/min/1,73 m2) + inhibidor de la ECA (dosis baja).
• TFG 30-60 ml/min/1,73 m2: B-Bloqueador en dosis baja + iSGLT2 (si > 20 ml/min/1,73 m2) + ARNI (dosis baja). Si después del inicio la presión sistólica > 100, TFG > 30 y K < 5 mEq/l: iniciar ARM.
• TFG > 60 mL/min/1,73m2: Esquema cuádruple: B-Bloqueador dosis baja + iSGLT2 + ARNI (dosis baja) + ARM.

TITULACIÓN DESPUÉS DE COMENZAR:

Si el Potasio sérico (< 5,5 mEq) y creatinina (no aumentó en más del 30 %): aumenta el ARNI o los inhibidores de la ECA gradualmente hasta la dosis máxima.

Si frecuencia cardiaca > 60 lpm y no hay síntoma de hipotensión: Aumentar la BB hasta la dosis máxima de forma gradual.