Como tratar insuficiência cardíaca no paciente com doença renal crônica?

O manejo de pacientes com insuficiência cardíaca (IC) com fração de ejeção reduzida (ICFEr) é cada vez mais complexo. Atualmente, pacientes com ICFEr apresentam melhores taxas de sobrevida devido a um número crescente de novos medicamentes. No entanto, esses pacientes também são idosos, frágeis e com alto número de comorbidades. De fato, a doença renal crônica (DRC) tem sido consistentemente identificada como uma das comorbidades mais prevalentes, e quando presente, carrega o maior risco atribuível de mortalidade por todas as causas e hospitalização por IC dentre todas as comorbidades na ICFEr. Infelizmente, apesar disso, a DRC está associada ao uso da terapia médica subótima, tanto por este grupo de pacientes serem excluídos da maioria dos estudos, quanto pelo receio em piorar a função, induzir hipercalemia e, por conseguinte, acelerar a entrada do paciente em terapia renal substitutiva (TRS).

Em alguns estudos como o TRANSLATE-HF, apenas 15% dos pacientes com DRC estágio G3b (TFG 30-44 mL/min/1,73 m2) e 5% dos pacientes no G4 (TG<15-29 mL/min/1,73 m2) estavam em uso de 3 drogas para tratamento de ICFER.

A IC e a DRC compartilham fatores de risco e comorbidades comuns como: hipertensão, aterosclerose, diabetes, envelhecimento e uso de medicações para diminuição do dano cardiovascular. Tanto a IC quanto a DRC também são fatores de risco um para o outro, alimentando um círculo vicioso de diminuição da função cardíaca e renal.

Em geral, esses fatores de risco dão ao clínico algumas inferências sobre a reserva renal do paciente, e quando presentes aumentam o risco geral de efeitos adversos. A reserva renal é a capacidade dos rins de aumentar a função após agressão ou uma nova terapia. Um rim com reserva renal mínima já estará tentando compensar ao máximo a disfunção dos outros néfrons e, portanto, incapaz de aumentar a função diante de uma nova agressão. Adicionalmente, a TFG é fortemente influenciada pela hemodinâmica renal que é dependente da autorregulação nos rins pela vasoconstrição e dilatação das arteríolas aferente e eferente. Esta autorregulação é mediada ou influenciada por muitos fatores, incluindo: o sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), adenosina (pelo mecanismo de feedback tubuloglomerular), efeitos diretos e indiretos do sistema nervoso simpático e pela inflamação e disfunção endotelial. Esses efeitos estão no topo dos fatores de risco clínicos mencionados anteriormente, como diabetes, hipertensão e aterosclerose.

Portanto, muita das terapias médicas baseadas em evidências na ICFEr exercem suas ações nessa fisiopatologia renal na ICFEr o que torna ainda mais desafiador a terapia nestes pacientes.

Mas e os estudos clínicos? O que eles nos mostram?

Embora a maioria dos ensaios clínicos tenham excluídos pacientes com DRC G4-G5, estudos recentes incluíram pacientes com TFG basal de 15 a 20 mL/min/1,73 m2. No entanto, embora alguns estudos estabeleçam um limiar de TFG mais baixo, a TFG média dos pacientes incluídos no estudo foi muito maior, sugerindo que apenas uma minoria de pacientes incluídos tinha DRC avançada. Mas, no geral, os novos estudos demonstram benefícios consistentes que independem da TFG basal.

Vamos agora, mostrar um pouco de cada uma das classes de drogas e suas evidencias no tratamento da ICFER e DRC:

• IECA/BRA

Os ensaios clínicos principais com IECA/BRA em pacientes com ICFEr tipicamente excluíram pacientes com creatinina sérica elevada no início do estudo. Os inibidores da ECA reduziram significativamente o risco de mortalidade por todas as causas e a desfecho combinado de morte cardiovascular ou hospitalização por IC na ICFEr, enquanto os BRA foram mais eficazes na redução do último.

Nos estudos que publicaram as análises de subgrupos, não houve evidência de modificação do efeito pela função renal basal. No entanto, o número de pacientes com DRC G4 foi pequeno e pacientes em estágio 5 de DRC foram excluídos. Para o estágio G3, as evidências com uso de IECA na redução de eventos cardiovasculares foi mais convincente em comparação com o tratamento BRA. Embora o número de pacientes incluídos no estágio da DRC 4 tratados com IECA foi pequeno nos estudos SOLVD (4% a 9% da população total), não houve evidência de dano. No entanto, também não houve efeito benéfico claro em esses pacientes.

Dados sobre BRAs em pacientes com DRC G4 também são limitados, no entanto, embora os intervalos de confiança (IC) tenham sido grandes, os dados podem sugerir uma tendência de benefício na redução de morte cardiovascular e hospitalização por IC. Nenhuma informação sobre a terapia BRA está disponível em pacientes com DRC estágio 5. A segurança e os eventos adversos da terapia com IECA ou BRA no subgrupo de pacientes com DRC muitas vezes não foram relatados nos ensaios clínicos randomizadas. No estudo SOLVD, houve queda da pressão arterial (-7 mmHg), aumento do potássio sérico (+0,2 mEq/L) e aumento da creatinina sérica (+0,04 mg/dL; comparado com placebo) foram semelhantes na DRC versus não grupo DRC. No estudo HEAAL, uma dose maior de losartana foi associada a piora mais frequente da função renal e hipercalemia em pacientes com creatinina sérica mais alta na linha de base. No entanto, a piora da função renal durante o início da terapia não foi associada a piores resultados entre a população geral do estudo.

• BLOQUEADOR MINERALOCORTICOIDE

Nos 2 grandes ensaios clínicos randomizados com antagonista do receptor mineralocorticóide (ARM) em ICFEr (e 1 em disfunção ventricular esquerda pós miocárdica), pacientes com DRC grave (creatinina sérica > 2,5 mg/dL ou TFG <30 mL/min/1,73 m2) foram excluídos. No geral, os ARMs reduzem o risco de mortalidade por todas as causas e o desfecho combinado de morte cardiovascular e hospitalização por IC. Embora existam dados limitados em pacientes com DRC estágio 4, não há evidência clara de dano neste subgrupo de pacientes. No entanto, em pacientes com TFG muito reduzida o risco de hipercalemia significativa aumenta substancialmente. Apesar disso, no estudo EMPHASIS-HF (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure), os efeitos benéficos do eplerenone foram mantidos, mesmo no cenário de hipercalemia incidental. As diretrizes recomendam o uso dos ARMs em pacientes com ICFER com TFG>30 mL/min/1,73 m2 para evitar o risco de hipercalemia significativa.

Em média, a terapia com ARM induz um declínio pequeno, mas significativo, na TFG durante o início (2,3-6,7 mL/min/1.73 m²), embora a diminuição em longo prazo TFG seja semelhante à do placebo. Mesmo no cenário de uma diminuição mais substancial da TFG ou aumento na creatinina sérica, o efeito benéfico do ARM permaneceu em ambos os estudos RALES e EMPHASIS-HF, apesar de um risco crescente de hipercalemia. O mecanismo subjacente à queda na TFG com os MRA não é totalmente claro, mas provavelmente representa alterações hemodinâmicas intrarrenais agudas.

Embora existam alguns dados sobre pacientes com DRC moderada a grave sem IC, as informações gerais são limitadas. Uma meta-análise avaliando a terapia com ARM em pacientes em diálise revelou associação com melhores resultados cardiovasculares, no entanto, um pequeno estudo controlado randomizado em pacientes em diálise não mostrou qualquer benefício. Mais recentemente, descobriu-se que o finerenone foi superior ao placebo no estudo FIDELIO-DKD (Finerenone in Reducing Kidney Failure and Disease Progression in Diabetic Kidney Disease) em pacientes com DRC e diabetes tipo 2, reduzindo a insuficiência renal em 18%. No entanto, pacientes com TFG <25 mL/min/1,73 m2 (classe 4 e 5 CKD) foram excluídos do FIDELIO-DKD, e apenas 7% dos pacientes tinham história de IC no início do estudo. Recentemente, os resultados de FIGARO-DKD foram anunciados, onde o finerenone melhorou os desfechos cardiovasculares em pacientes com DRC com diabetes tipo 2.

O tratamento com ARM deve ser considerado em qualquer paciente com ICFEr com estágios de DRC 1 a 3B. Além do estágio 3B da DRC, as evidências científicas são escassas. Iniciar e titular a terapia com ARM, se realizada em pacientes com TFG ligeiramente mais baixa, deve incluem monitoramento cuidadoso da função renal e dos níveis de potássio. O foco do monitoramento durante a iniciação/ a titulação da terapia de ARM deve estar em mudança nos níveis de potássio

• BETABLOQUEADORES

A eficácia de β-bloqueadores em pacientes com ICFEr tem-se mostrado consistentemente eficaz na redução do risco de mortalidade por todas as causas e nos desfechos combinados de óbito ou hospitalização por IC. Os critérios de exclusão para a função renal nos ensaios principais foram normalmente menos rigorosos em comparação com os estudos inibidores do SRAA.

Evidências mais robustas foram publicadas em uma meta-análise em que os β-bloqueadores reduziram o risco de mortalidade por todas as causas até para DRC estágio 3B. Em contraste, no estágio G4, não houve benefício claro da terapia com β-bloqueadores, mas também nenhuma evidência de dano. Pode haver outras indicações importantes para prescrever β-bloqueadores nesses pacientes, como controle de frequência em pacientes com fibrilação atrial e manejo de taquicardias ventriculares. Para o desfecho combinado de morte cardiovascular e internação por IC, existem apenas dados dos estudos individuais, mostrando efeitos benéficos consistentes Terapia com β-bloqueadores até o estágio 3B da DRC, mas sem evidência no estágio 4 da DRC. Não existem dados para terapia com β-bloqueadores em pacientes com ICFEr com DRC estágio 5.

Embora a melhora no resultado clínico nos estágios mais graves da DRC seja incerta, os β-bloqueadores são seguros em pacientes TFG reduzida. Eles podem ser continuados até estágios graves de DRC para o manejo de outros eventos adversos potenciais, como arritmias.

• Inibidores de Neprilisina + BRA (ARNI)

Apesar de o ensaio fundamental PARADIGM-HF (Prospective Comparison of ARNI With ACE Inhibition to Determine Impact on Global Mortality and Morbidity in Heart Failure) ter sido publicado em 2014, a adoção do ARNI como substituto para IECA/BRA ou como terapia de primeira linha na ICFEr tem sido lento. Uma razão é que as diretrizes de IC têm sido conservadoras na recomendação do ARNI como terapia de primeira linha (em vez da IECA). Com a atualização mais recente da American Heart Association esta classe tem o mesmo nível de recomendação que IECA como terapia de primeira linha. Em uma análise de subgrupo, o sacubitril/valsartana reduziu o desfecho primário de morte cardiovascular e hospitalização por IC, bem como mortalidade por todas as causas em comparação com enalapril até o estágio 3B. Uma vez que pacientes com DRC estágio 4 e 5 foram excluídos, não existem informações sobre a eficácia de sacubitril/valsartana em comparação com enalapril nestes pacientes.

Na subanálise renal do PARADIGM-HF, o desfecho composto renal foi numericamente, mas não significativamente reduzido com sacubitril/valsartana em comparação com enalapril em pacientes com DRC. Na mesma análise, a descontinuação do medicamento do estudo por motivos renais foi significativamente menos frequente em pacientes com DRC randomizados para sacubitril/valsartana em comparação com enalapril.

Dentro do estudo PIONEER-HF (Comparação de Sacubitril/Valsartana Versus Enalapril no Efeito sobre o NT-pro-BNP em Pacientes Estabilizados de um Episódio de Insuficiência Cardíaca Aguda) em pacientes hospitalizados com IC, a disfunção renal foi semelhante com sacubitril/valsartana versus enalapril em pacientes com DRC. Esses achados reforçam a segurança renal do uso de ARNI em pacientes com ICFEr com DRC em comparação com terapia com IECA.

Efeitos renais do ARNI na ICFEr e interação Com resultado Comparado com enalapril, sacubitril/valsartana retarda a declínio na TFG ao longo do tempo, embora a magnitude da diferença seja modesta. Como outros iSRAA, os ARNIs causam um pequeno declínio na TFG durante o início, que é reversível após a cessação. As alterações na creatinina sérica e potássio após o uso dos ARNI são semelhantes ao observados com os IECA/BRA.

• Inibidores de SGLT2

Os iSGLT2 são uma nova classe de drogas na ICFEr que, entre muitas coisas, reduzem a reabsorção tubular renal de glicose e subsequentemente aumentam a glicosúria e a natriurese. Eles demonstraram ser uma opção eficaz de tratamento que melhorou os resultados clínicos em 3 grandes ensaios randomizados nos pacientes com ICFEr (DAPA-HF, EMPEROR REDUCED e SOLOISTWHF. No EMPEROR REDUCED, o limite inferior de TFG para inclusão no estudo foi de 20 mL/min/1,73 m2, enquanto foi de 30 mL/min/1,73 m2 para os demais estudos. Houve claro benefício do uso dos iSGLT2 até DRC estágio 3B. Para DRC estágio 4, os únicos dados publicados sobre o desfecho combinado de morte cardiovascular e hospitalização por IC vêm de EMPEROR REDUCED, onde a empagliflozina significativamente reduziu o risco deste desfecho em comparação com placebo. Não há dados sobre a terapia SGLT2i em pacientes com ICFEr com DRC estágio 5.

Os iSGLT2 reduziram o risco de desfechos renais combinados em pacientes com ou sem DRC. No DAPA-HF, eventos renais graves foram reduzidos com os iSGLT2 em comparação com placebo, enquanto eventos adversos graves foram menos frequentes com dapagliflozina em comparação com placebo em pacientes com DRC. Achados semelhantes foram publicados pelo EMPEROR-HF, mostrando a segurança (renal) dos iSiGLT2 em pacientes com ICFER com DRC. Primeiro, deve-se reconhecer que os iSGLT2 foram investigados em cima de terapias convencionais de ICFER, incluindo IECA/BRA, AMR e ARNIs. A hemodinâmica renal já teria sido influenciada por esses medicamentos. Após o início, os iSGLT2i causaram uma significativa queda na TFG, que em média foi de 4 mL/min/1,73 m²; no entanto, durante um longo período de tempo, o declínio em TFG foi mais lento em comparação com placebo.

Na maioria dos casos, a queda da TFG representa pseudo piora da TFG, e os iSGLT2 podem ser continuados devido aos efeitos benéficos evidenciados nos estudos clínicos e à preservação da função renal em longo prazo. No entanto, dada a falta de estudos robustos e de longo prazo, alguma cautela com a continuação (ou parada [temporária]) dos iSGLT2 deve ser pesada, especialmente, quando ocorre piora abrupta da TFG. Nestes casos, sugerimos utilizar parâmetro semelhante aos de IECA/BRA (elevação de 30% da creatinina). Os iSGLT2 não aumentam o potássio sérico, portanto, a hipercalemia é menos preocupante com iSGLT2 quando comparado com as outras drogas.

Resumo da ópera:

Esquema para utilização práticas das drogas cardioprotetoras na DRC em pacientes com ICFER sintomática:

Passo 1: Avalie a TFG estimada (utilize o CKD-EPI 2021).

• TFG < 15mL/min/1.73m²: Iniciar monoterapia com B-Bloqueador. Considerar o uso de Hidralazina + isossorbida ou dose baixa de IECA (se K permitir)
• TFG 15-30 mL/min/1.73m²: B-Bloqueador dose baixa + iSGLT2 (se > 20 mL/min/1.73m²) + IECA (dose baixa)
• TFG 30-60 mL/min/1.73m² : B-Bloqueador dose baixa + iSGLT2 (se > 20 mL/min/1.73m²) + ARNI (dose baixa) se após início Pressão sistólica > 100, TFG > 30 e K < 5 mEq/l: iniciar ARM.
• TFG > 60 mL/min/1.73m²: Esquema quádruplo: B-Bloqueador dose baixa + iSGLT2 + ARNI (dose baixa) + ARM.

TITULAÇÃO APÓS INÍCIO:

• Se Potássio sérico (< 5.5mEq) e Creatinina (não elevou mais do que 30%):Aumenta ARNI ou IECA aos poucos até dose máxima
• Se Frequência cardíaca > 60bpm e não houver sintoma de hipotensão:· Aumenta o BB até dose máxima aos poucos