Cómo prescribir hidralazina y nitrato según los estudios clásicos de insuficiencia cardíaca?

La indicación de la combinación de hidralazina y dinitrato de isosorbida (HDLZ / ISDN) en la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (HFRF) tiene como objetivo modular la pre y pos-carga y, indirectamente, atenuar la activación neurohormonal mediante la reducción del estrés transmural miocárdico. En la práctica, la combinación HDLZ / ISDN ha demostrado ser particularmente útil en nefropatías con ICFER y contraindicación para IECA / ARA. Pero la evidencia de la utilidad clínica de la combinación HDLZ / ISDN en ICFER proviene de estudios que se realizaron en un momento en que el tratamiento estándar para ICFER era muy diferente, sin betabloqueantes, IECA o antagonistas de mineralocorticoides. En ese momento, el objetivo en el tratamiento de la IC era aliviar los síntomas derivados del aumento de las resistencias vasculares sistémicas y de las presiones de llenado, pero sin impacto en la mortalidad. Las opciones terapéuticas se limitaron a diuréticos, vasodilatadores y digitálicos.

En 1986, se publicó el estudio V-HeFT , que probó HDLZ / ISDN, prazosin o placebo en ICFER y demostró un beneficio no significativo sobre la mortalidad por el uso de HDLZ / ISDN. El estudio V-HeFT II, en 1991, fue diseñado para comparar HDLZ / ISDN contra el enalapril y favoreció al IECA. Sin embargo, el mensaje principal de los estudios V-HeFT y V-HeFT II provino de análisis post-hoc, publicados por separado, que sugirieron un mayor impacto de HDLZ / ISDN en la supervivencia de los individuos negros. Estos hallazgos llevaron al posterior estudio (y positivo) estudio A-HeFT, publicado en 2004 y diseñado para incluir solo a personas que se auto identificaron como negras. En A-HeFT, los pacientes recibieron la preparación lista de la combinación HDLZ / ISDN, mientras que en V-HeFT y V-HeFT II los comprimidos se administraron por separado. Estos 3 estudios, que apoyan la base científica de la recomendación HDLZ / ISDN, comenzaron con dosis bajas que se duplicaron según la tolerancia, generalmente después de dos semanas de uso, de la siguiente manera:

EstudioDosis inicialDosis objetivoDosis mediaV-HeFTHidralazina37,5 mg 4 x/d75 mg 4 x/d270 mgISDN20 mg 4 x/d40 mg 4 x/d136 mgV-HeFT IIHidralazina37,5 mg 4 x/d75 mg 4 x/d199 mgISDN20 mg 4 x/d40 mg 4 x/d100 mgA-HeFTHidralazina + ISDN37,5 + 20 mg 3 x/d75 + 40 mg 3 x/d142 + 76 mg

En EE. UU existe una preparación ya hecha de la combinación HDLZ / ISDN, similar a la utilizada en el estudio A-HeFT, que se comercializa con el nombre de BiDil® (37,5 + 20 mg) y generó una gran controversia al publicitarse como una droga exclusiva para individuos de raza negra. En Brasil y otros países de la región, la presentación de dosis disponible de HDLZ e ISDN es ligeramente diferente de la estudiada en ensayos clínicos. Existen tabletas de HDLZ de 25 y 50 mg pero no de 37,5 o 75 mg. Es decir, partimos con una dosis menor a la estudiada (25mg 3x/d versus 37,5mg 3x/d) y para alcanzar la dosis objetivo de 75mg 4x/día (o 100mg 3x/día como se usa habitualmente) el paciente necesitaría ingerir de 6 a 8 píldoras, sin contar los demás fármacos de ICFER y la propia ISDN. Además, los estudios no se basaron en la tolerancia a la ISDN, que es frecuente después de 24 a 72 horas de uso continuado de nitratos. El régimen de dosificación de 8/8 horas se asocia con una marcada atenuación de la respuesta después de la tercera dosis. Para evitar el desarrollo de tolerancia a los nitratos, debemos promover un período de washout de al menos 12 horas entre ingestas diarias (por ejemplo, los regímenes más utilizados en nuestro país son 08, 14 y 20 horas o 06, 12 y 18 horas). No está claro si las formulaciones de liberación prolongada proporcionarían el mismo beneficio que los nitratos de acción corta, ya que nunca se han estudiado.

La combinación HDLZ / ISDN nunca se ha probado en pacientes que no son de raza negra en terapia contemporánea y algunas preguntas permanecen abiertas, como si existe un beneficio de la combinación HDLZ / ISDN en otras etnias o si la terapia ISDN sola en presencia de IECA habría el mismo beneficio que la combinación con HDLZ. Estas respuestas requerirían más esfuerzos de investigación comparando la terapia convencional optimizada más ISDN versus HDLZ / ISDN. Y teniendo en cuenta los resultados de A-HeFT, la población negra debe omitirse del grupo de placebo por motivos éticos.

Referencias:Nitrate Therapy for Heart Failure. Divya Gupta, Vasiliki V. Georgiopoulou, Andreas P. Kalogeropoulos, Catherine N. Marti, Clyde W. Yancy, Mihai Gheorghiade, Gregg C. Fonarow, Marvin A. Konstam, Javed Butler. JACC: Heart Failure Jun 2013, 1 (3) 183-191; DOI: 10.1016/j.jchf.2013.03.003Grassroots Marketing in a Global Era: More Lessons from BiDil. Rusert BM, Royal CDM. The Journal of law, medicine & ethics : a journal of the American Society of Law, Medicine & Ethics. 2011;39(1):79-90. doi:10.1111/j.1748-720X.2011.00552.x.