Como prescrever hidralazina e nitrato de acordo com os estudos clássicos de insuficiência cardíaca?

A indicação da combinação de hidralazina e dinitrato de isossorbida (HDLZ/ISDN) na insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida (ICFER) tem como objetivo modular a pré e a pós-carga e, indiretamente, atenuar a ativação neuro-hormonal através da redução do estresse transmural miocárdico. Na prática a combinação HDLZ/ISDN tem se mostrado particularmente útil em nefropatas com ICFER e contraindicação à iECA/BRA. Mas a evidência sobre a utilidade clínica da combinação HDLZ/ISDN na ICFER vem de estudos que foram conduzidos numa época em que o tratamento padrão da ICFER era muito diferente, sem betabloqueador, iECA ou antagonista mineralocorticoide. Nessa época, o objetivo no tratamento da IC era de atenuar os sintomas decorrentes do aumento da resistência vascular sistêmica e das pressões de enchimento, mas sem nenhum impacto sobre mortalidade. As opções terapêuticas eram limitadas a diuréticos, vasodilatadores e digitálicos.

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Em 1986 foi publicado o estudo V-HeFT, que testou HDLZ/ISDN, prazosin ou placebo na ICFER e demonstrou um benefício não-significativo sobre mortalidade do uso de HDLZ/ISDN. O ensaio V-HeFT II, de 1991, foi desenhado para comparar HDLZ/ISDN contra o enalapril e favoreceu o iECA. No entanto, a mensagem principal dos estudos V-HeFT e V-HeFT II veio de análises post-hoc, publicadas em separado, que sugeriram maior impacto da HDLZ/ISDN na sobrevida de indivíduos negros. Esses achados levaram ao estudo subsequente (e positivo) A-HeFT, publicado em 2004 e desenhado para incluir somente indivíduos que se auto-identificavam como negros. No A-HeFT os pacientes receberam a preparação pronta da combinação HDLZ/ISDN, enquanto que nos V-HeFT e V-HeFT II os comprimidos foram administrados separadamente. Esses 3 estudos, que fundamentam a base científica da recomendação de HDLZ/ISDN, iniciaram com doses baixas que foram dobradas conforme tolerância, em geral após duas semanas de uso, da seguinte maneira:

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Estudo

Dose inicial

Dose alvo

Dose média

V-HeFTHidralazina

37,5mg   4x/d

75mg   4x/d

270mg

ISDN

20mg   4x/d

40mg   4x/d

136mg

V-HeFT IIHidralazina

37,5mg   4x/d

75mg   4x/d

199mg

ISDN

20mg   4x/d

40mg   4x/d

100mg

A-HeFTHidralazina + ISDN

37,5 + 20mg   3x/d

75 + 40mg 3x/d

142 + 76mg

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Nos EUA existe uma preparação pronta da combinação HDLZ/ISDN, similar a que foi utilizada no estudo A-HeFT, que é comercializada sob o nome de BiDil® (37,5 + 20mg) e gerou grande controvérsia ao ser anunciado como uma droga exclusiva para negros. No Brasil, a apresentação posológica disponível de HDLZ e ISDN é ligeiramente distinta da estudada nos ensaios clínicos. Temos drágeas de HDLZ de 25 e 50mg mas não de 37,5 nem de 75mg. Ou seja, começamos com uma dose mais baixa do que a estudada (25mg 3x/d versus 37,5mg 3x/d) e para atingirmos a dose-alvo de 75mg 4x/dia (ou 100mg 3x/dia como usamos habitualmente no Brasil) o paciente precisaria ingerir 6 a 8 comprimidos, sem contar os outros medicamentos da ICFER e a própria ISDN. Além disso, os estudos não contaram com a tolerância ao ISDN, frequente após 24 a 72 horas de uso continuado de nitratos. O regime posológico de 8 / 8 horas está associado a marcada atenuação da resposta após a terceira dose. Para evitar o desenvolvimento de tolerância aos nitratos, devemos promover um período de washout de pelo menos 12 horas entre as tomadas diárias (por exemplo, os esquemas mais utilizado em nosso meio são de 08, 14 e 20 horas ou de 06, 12 e 18 horas). Não está claro se formulações de liberação prolongada proporcionariam o mesmo benefício que os nitratos de ação curta, pois nunca foram estudados.

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A combinação HDLZ/ISDN nunca foi testada em pacientes não-negros sob terapia contemporânea e algumas questões permanecem em aberto como se há benefício da combinação HDLZ/ISDN em outras etnias ou se a terapia isolada com ISDN na presença de iECA teria o mesmo benefício que a combinação com HDLZ. Essas respostas exigiriam futuros esforços de pesquisa comparando a terapia convencional otimizada e acrescida de ISDN contra HDLZ/ISDN. E considerando os resultados do A-HeFT, a população negra deveria ser omitida do grupo placebo por fins éticos.

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Referências:Nitrate Therapy for Heart Failure. Divya Gupta, Vasiliki V. Georgiopoulou, Andreas P. Kalogeropoulos, Catherine N. Marti, Clyde W. Yancy, Mihai Gheorghiade, Gregg C. Fonarow, Marvin A. Konstam, Javed Butler. JACC: Heart Failure Jun 2013, 1 (3) 183-191; DOI: 10.1016/j.jchf.2013.03.003Grassroots Marketing in a Global Era: More Lessons from BiDil. Rusert BM, Royal CDM. The Journal of law, medicine & ethics : a journal of the American Society of Law, Medicine & Ethics. 2011;39(1):79-90. doi:10.1111/j.1748-720X.2011.00552.x.