Baxdrostat: Inibidor da síntese de Aldosterona na Hipertensão Resistente

A Hipertensão Arterial Sistêmica (HAS) é o principal fator de risco associado a desfechos cardiovasculares, afetando 1,4 bilhões de pessoas em todo o mundo. Estima-se que até 10% desses indivíduos apresente hipertensão resistente, definida como a falha em controlar os níveis pressóricos com 3 medicamentos (incluindo um diurético). Tais pacientes apresentam risco ainda mais elevado de desfechos renais e cardiovasculares.

Os guidelines atuais recomendam a associação da espironolactona, um bloqueador do receptor mineralocorticóide, como quarto agente nos casos resistentes, reforçando a importância de uma hiperatividade do sistema renina-angiotensina-aldosterona como fator causal. Por sua baixa seletividade, a aldosterona está associada a bloqueio do receptor androgênico, sendo causa de baixa libido e ginecomastia, além de causar hipercalemia, limitando seu uso.

Uma alternativa que vem sendo estudada são os inibidores da aldosterona-sintase, com ação mais específica. Um limitador para essa abordagem é a alta similaridade entre essa enzima e a 11B-hidroxilase, enzima final na via de síntese do cortisol. O primeiro agente da classe, o Osilodrostat, levava a um hipocortisolismo tão frequente que parou de ser estudado para o tratamento de hipertensão e se tornou alternativa na síndrome de Cushing.

Nesse cenário surgiu o Baxdrostat, com uma seletividade 100x maior para a aldosterona sintase. Os resultados de um estudo fase 2, publicado recentemente na NEJM são promissores. Um total de 248 pacientes com hipertensão resistente participaram. Ao longo de 12 semanas, foi alcançada redução na pressão sistólica de até −20.3mmHg com a maior dose estudada (2mg). Não ocorreram mortes, nem eventos adversos graves, sem nenhum caso de insuficiência adrenal. Hipercalemia ocorreu em 2 pacientes, sendo corrigida pela suspensão da droga e sem recidiva após a reintrodução.

Por se tratar de um estudo fase 2, as principais limitações são o curto seguimento e a não avaliação de desfechos cardiovasculares. Além disso, não há comparação do Baxdrostat com a espironolactona ou com outros agentes anti-hipertensivos. Só foram selecionados pacientes com TFG > 45ml/min, o que provavelmente reduziu a chance de hipercalemia. O estudo fase 3 já está em andamento, mais tais resultados já nos motivam a aprofundar os conhecimentos no papel da adrenal como agente causal de doença cardiovascular.