Quem é de gêmeos não pode usar aspirina? – Os perigos em torno das análises de subgrupo

O título do post parece piada, mas na verdade se refere a um caso real, e que ilustra bem os perigos em torno das análises de subgrupo. Ocorreu com um dos estudos mais famosos (talvez um dos mais importantes!) da Cardiologia, o estudo ISIS-2 (Infarct Survival International Study). Neste estudo (mais detalhes sobre ele confira em: https://d3gjbiomfzjjxw.cloudfront.net/paciente-com-iam-com-supra-de-st-com-mais-de-12h-de-evolucao-o-que-fazer-nesse-caso/), que incluiu cerca de 17 mil pacientes com infarto agudo do miocárdio (IAM), o uso de aspirina levou a uma redução de mortalidade. Na época da publicação, os autores foram exigidos pelos editores do jornal The Lancet a apresentar uma análise mostrando o resultado do estudo dividindo-se a população em subgrupos (ex: homens e mulheres, diabéticos e não diabéticos, etc). A resposta inicial dos autores foi de não atender a tal solicitação, dado que eles não concordavam que aquela informação era importante e sim o resultado do estudo na população global. Eis que os editores exigem como condição para publicar o artigo. Então os autores tiveram uma ideia misturando genialidade e (muito) sarcasmo. Resolveram apresentar uma análise de subgrupo baseada nos signos do horóscopo. Nesta sub-análise, foi observado que, em pacientes dos signos de gêmeos e libra, a aspirina não foi superior ao placebo, enquanto nos demais 10 signos a aspirina continuou resultando em uma redução de mortalidade “estatisticamente significativa”.

O leitor está se perguntando: será que devo então perguntar aos meus pacientes com IAM “Qual é a data do seu aniversário” antes de prescrever aspirina? Haveria alguma influência dos astros sobre o efeito do nosso glorioso antiagregante plaquetário? Bom, enquanto a ciência não prova alguma influência de fato astrológica sobre tais achados, o que se verifica provavelmente tem como explicação a falácia da análise de subgrupo. Toda vez que você se deparar com o resultado de um estudo, saiba que aquele resultado nada mais é do que uma inferência, ou seja, uma estimativa com algum grau de incerteza embutido. Mais que isso, tal inferência tende a se aproximar mais da verdade quando levamos em conta o grupo total de pacientes e, principalmente, o desfecho primário do estudo. Qualquer outra inferência que se desvie disso tem altíssima chance de encontrar resultados espúrio e, portanto, desviar-se da verdade. Moral da história: tenha muito cuidado com as análises de subgrupo. Mais do que fornecer conclusões, elas se prestam muito mais a gerar hipóteses que deverão ser analisadas e testadas em futuros estudos. Outro ponto importante: não encontrar um resultado “estatisticamente significativo” em um subgrupo não significa que a intervenção não possa beneficiar aquele grupo específico de pacientes. Uma situação recente ocorreu no estudo EMPEROR PRESERVED, com empagliflozina, em que muitos interpretaram (erroneamente) que o inibidor de SGLT2 não era eficaz em pacientes com fração de ejeção do ventrículo esquerdo acima de 50%, fato que caiu por terra totalmente com o estudo DELIVER, com a dapaglilfozina (Quer saber mais sobre os dois estudo? Então cheque em: https://d3gjbiomfzjjxw.cloudfront.net/dapagliflozina-na-ic-com-fracao-de-ejecao-preservada/ e https://d3gjbiomfzjjxw.cloudfront.net/emperor-preserved-empagliflozina-em-icfep/).

A lição de todos estes fatos nos remete à famosa citação do Professor Richard Peto, de Oxford: “Pior do que fazer análises de subgrupo é acreditar nelas.”

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REFERÊNCIAYusuf S, Wittes J, Probstfield J, Tyroler HA. Analysis and interpretation of treatment effects in subgroups of patients in randomized clinical trials. JAMA. 1991 Jul 3;266(1):93-8. (https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/386387)