Análise do PARAGON-HF: Sacubitril-Valsartan no tratamento da ICFEP

Os mecanismos de ação do sacubitril-valsartan (SAC/VAL) combinam promoção de diurese, natriurese e vasodilatação com efeitos anti-fibróticos e anti-hipertróficos, todos potencialmente benéficos na ICFEP. No estudo de fase 2 PARAMOUNT-HF, a terapia com SAC/VAL em doentes com ICFEP foi associada à melhora do NTpro-BNP, classe funcional e tamanho do átrio esquerdo em comparação ao valsartan isolado. Baseado nesses achados, o PARAGON-HF foi desenhado para avaliar a eficácia do SAC/VAL no desfecho primário combinado de morte cardiovascular e hospitalização por IC, tendo sido o maior ensaio clínico de ICFEP até o momento.

O PARAGON-HF foi realizado em 848 centros em 43 países e avaliou 4.822 pacientes com ICFEP, definida como a presença de sintomas de IC (NYHA II-IV) em vigência de FEVE ≥ 45%, elevação de peptídeos natriuréticos e evidência de cardiopatia estrutural. Os participantes foram randomizados para SAC/VAL (alvo de 97/103 mg x2) ou valsartan (alvo de 160 mg x2) – lembrando que a biodisponibilidade do valsartan em associação com sacubitril é superior à do valsartan administrado isoladamente e, nesse contexto, as doses respectivas de 103 e 160mg são comparáveis. A idade média dos participantes foi 73±8,4 anos, 52% eram mulheres, 77% estava em classe funcional II, e a FEVE média foi de 58±7,9%. Após 34 meses, a diferença no desfecho primário entre os grupos não foi estatisticamente significativa (com redução de risco relativo de 13% a favor do SAC/VAL, mas P = 0.059). No entanto, a análise exploratória dos desfechos secundários forneceu alguns dados interessantes:

• Participantes tratados com SAC/VAL apresentaram melhor classe funcional, qualidade de vida e função renal. No entanto, também apresentaram maior incidência de hipotensão e angioedema.
• A análise de subgrupo sugeriu que a terapia com SAC/VAL em mulheres e participantes com FEVE < 57% poderia ter um benefício clínico semelhante ao observado nos participantes do PARADIGM-HF (que tinham ICFER e FEVE ≤ 40%). Considerando que a prevalência de ICFEP seja maior em mulheres (com alguns levantamentos apontando uma razão de 2:1), o potencial benefício do SAC/VAL nesse grupo é interessante e merece ser melhor caracterizado no futuro. Com relação ao grupo de FEVE < 57%, os achados do PARAGON-HF reforçam a suspeita de que doentes com IC de FE intermediária (ou “mid-range”) possam se beneficiar dos mesmos tratamentos indicados no manejo da ICFER.

Vale reforçar que desfecho secundário e análise de subgrupo, especialmente em estudos que não mostraram diferença no desfecho primário, são “exploratórios ou geradores de hipóteses”. Uma interpretação mais liberal, utilizada como argumento pelos autores, é que “a noção de que um tratamento é eficaz para um resultado se P <0,05 e ineficaz se esse limiar não for atingido é uma visão reducionista da medicina que nem sempre reflete a realidade.”

Opinião: Os resultados do PARAGON-HF frustraram as expectativas de um tratamento com benefício significativo e convincente no manejo da ICFEP. Entretanto, o estudo forneceu um argumento para “justificar” uma rotina clínica da maioria dos médicos – tratar com arsenal de ICFER aquele paciente com FEVE de, digamos, 47% (que não é FEVE normal, mas também não foi contemplado pelos estudos clássicos de IC).