Ácido tranexâmico é útil em reduzir sangramentos perioperatórios?

Os pacientes com doença cardiovascular (CV) manifesta ou sob risco de doença CV comumente são submetidos a cirurgias não cardíacas. Ao mesmo tempo em que o sangramento maior é uma preocupação, um risco também importante a ser considerado nesta situação é o de eventos CV. Estratégias que visam a mitigar o risco de hemorragia devem ao mesmo tempo ser seguras o suficiente no sentido de não ocasionar eventos isquêmicos ou tromboembólicos, especialmente nos primeiros dias de pós operatório, um período de grande vulnerabilidade devido à imobilidade, ativação plaquetária e de sistema de coagulação além de resposta inflamatória e simpática secundárias ao próprio ato cirúrgico.

A fim de investigar uma destas estratégias, Devereaux e cols. conceberam o estudo POISE-3 (Perioperative Ischemic Evaluation–3), recentemente publicado no periódico New England Journal of Medicine¹. Neste estudo, os pesquisadores incluíram 9.535 pacientes com idade ≥ 45 anos que foram submetidos a uma cirurgia não cardíaca e apresentavam risco aumentado de sangramento e de complicações isquêmicas no perioperatório (ou seja, os pacientes deveriam apresentar pelo menos um dos seguintes critérios: doença CV aterosclerótica conhecida, idade ≥ 70 anos, cirurgia de grande porte, ou creatinina > 2,0 mg/dL). Os pacientes foram randomizados para ácido tranexâmico 1 g endovenoso, sendo uma dose no início e outra ao final do ato cirúrgico, versus placebo.

• No desfecho primário de eficácia, o ácido tranexâmico reduziu a ocorrência de sangramentos maiores ou ameaçadores à vida nos primeiros 30 dias em relação ao placebo (9,1% versus 11,7%, respectivamente, hazard ratio 0,76; IC 95% 0,67-0,87; P < 0,001).
• Já no desfecho de segurança, o composto de eventos CV maiores (o composto de injúria miocárdica, infarto, AVC não hemorrágico, ou trombose/embolia periférica ou pulmonar), o ácido tranexâmico não se mostrou não-inferior em relação ao placebo (14,2 % versus 13,9%; HR 1,02; IC 95% 0,92-1,14; P para não inferioridade = 0,04; estatisticamente significativo quando < 0,025).
• A ocorrência de transfusão foi menor no grupo ácido tranexâmico em comparação ao placebo (9,4 % versus 12,0%; HR 0,77; IC 95% 0,68-0,88).

O que estes resultados significam e como aplicá-los na nossa prática clínica? Em primeiro lugar, no que se refere à eficácia na prevenção de sangramento, o ácido tranexâmico foi melhor do que o placebo, resultando em menor número de sangramentos e também com menor necessidade de hemotransfusão. Tal resultado por si só deverá ter grande impacto na prática clínica, uma vez que a disponibilidade de hemocomponentes é um aspecto crítico do cuidado e gestão hospitalares. Já em relação ao segundo aspecto, o da segurança CV, os resultados sugerem que, apesar de parecer haver uma taxa de complicações CV semelhante entre os dois grupos, o estudo não conseguiu excluir um aumento clinicamente inaceitável nesta ocorrência com o ácido tranexâmico. Isso se refere ao que chamamos de margem de não-inferioridade². Assim sendo, os investigadores haviam estabelecido que o ácido tranexâmico seria não-inferior (ou seja, equivalente) ao placebo caso fosse excluído um aumento relativo de 12,5% na ocorrência de eventos isquêmicos. Entretanto, ao se observar o intervalo de confiança acima (0,92-1,14), em que um HR > 1,0 sugere desfavorecimento da intervenção (ácido tranexâmico), se considerarmos o pior cenário possível, o aumento relativo de eventos isquêmicos seria de 14% com o ácido tranexâmico, ou seja, acima do que foi considerado como o pior aceitável pelos pesquisadores (Figura). A conclusão final do estudo é de que, em pacientes submetidos a uma cirurgia não cardíaca de grande porte, o uso de ácido tranexâmico leva a menos ocorrência de sangramento e necessidade de transfusão, porém não é possível excluir um aumento clinicamente relevante de complicações isquêmicas com a molécula.

Diante do exposto, o que fazer então na prática clínica? Em pacientes com risco considerável de sangramento em virtude de idade avançada, porte da cirurgia ou co-morbidades (ex: insuficiência renal crônica), o uso de ácido tranexâmico 1 g EV pode ser considerado (uma dose no início e uma no final da cirurgia), desde que o paciente seja adequadamente monitorizado para complicações isquêmicas (por exemplo, com ECG e troponinas seriadas nos dois primeiros dias pós-operatórios). Com isso, podemos chegar ao equilíbrio mais adequado entre risco e benefício e proporcionar melhores resultados aos nossos pacientes.

Figura. São mostrados os resultados do estudo POISE-3 em relação ao desfecho de segurança (composto de o composto de injúria miocárdica, infarto, AVC não hemorrágico, ou trombose/embolia periférica ou pulmonar) comparando-se ácido tranexâmico versus placebo. HR = hazard ratio.

REFERÊNCIAS

• Devereaux PJ, Marcucci M, Painter TW, Conen D, Lomivorotov V, Sessler DI, Chan MTV, Borges FK, Martínez-Zapata MJ, Wang CY, Xavier D, Ofori SN, Wang MK, Efremov S, Landoni G, Kleinlugtenbelt YV, Szczeklik W, Schmartz D, Garg AX, Short TG, Wittmann M, Meyhoff CS, Amir M, Torres D, Patel A, Duceppe E, Ruetzler K, Parlow JL, Tandon V, Fleischmann E, Polanczyk CA, Lamy A, Astrakov SV, Rao M, Wu WKK, Bhatt K, de Nadal M, Likhvantsev VV, Paniagua P, Aguado HJ, Whitlock RP, McGillion MH, Prystajecky M, Vincent J, Eikelboom J, Copland I, Balasubramanian K, Turan A, Bangdiwala SI, Stillo D, Gross PL, Cafaro T, Alfonsi P, Roshanov PS, Belley-Côté EP, Spence J, Richards T, VanHelder T, McIntyre W, Guyatt G, Yusuf S, Leslie K; POISE-3 Investigators. Tranexamic Acid in Patients Undergoing Noncardiac Surgery. N Engl J Med. 2022; 386(21):1986-1997.
• Mauri L, D'Agostino RB Sr. Challenges in the Design and Interpretation of Noninferiority Trials. N Engl J Med. 2017; 377(14):1357-1367.